Język metadanych
Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN
Współtwórca:Więckowski, Mariusz Roman (1972- ) : Promotor ; Oliveira, Paulo Jorge : Promotor
Wydawca:Nencki Institute of Experimental Biology PAS
Miejsce wydania: Data wydania/powstania: Opis:[4], XLII, 201 stron : ilustracje ; 30 cm ; Dissertation presented to obtain the Doctoral Degree in the discipline of Biological Sciences, specialization in Biochemistry ; Bibliografia ; Streszczenie w języku polskim
Instytucja nadająca tytuł:Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN
Typ obiektu: Temat i słowa kluczowe:Metabolizm ; Mitochondria ; Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby ; Stres oksydacyjny ; Peroksysom
Abstrakt:
Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (ang. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) dotykająca około 24% światowej populacji, stała się główną przyczyną przewlekłej niewydolności wątroby. Wzrost liczby przypadków stłuszczenia wątroby jako jednego z objawów zespołu metabolicznego, rośnie równolegle z otyłością i cukrzycą typu 2. Jest to głównie związane z siedzącym trybem życia, brakiem aktywności fizycznej oraz spożywaniem wysokokalorycznego pokarmu. Początkowy etap NAFLD - niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFL), charakteryzuje się zmianami w metabolizmie wątroby w celu skompensowania nadmiernej akumulacji tłuszczu. Niestety tego typu mechanizmy kompensacyjne zanikają w kolejnych stadiach choroby. Uważa się, że upośledzenie funkcji mitochondriów i nasilenie stresu oksydacyjnego mogą być odpowiedzialne za inicjację stanu zapalnego i zwłóknienia, co powoduje rozwój choroby w kierunku stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), a następnie marskości tego narządu. Pomimo postępów w badaniach nad NAFLD, złożone mechanizmy leżące u podstaw przejścia z NAFL do NASH, wciąż nie są w pełni poznane. Dlatego też, moim pierwszym celem było zbadanie zmian związanych z zaburzeniem procesów redoks w wątrobie i mitochondriach wątroby na wczesnym etapie choroby (NAFL). Scharakteryzowałam proteom wątroby, strukturę i funkcję mitochondriów, wytwarzanie reaktywnych form tlenu (RFT) i obronę antyoksydacyjną w mysim modelu wczesnego stadium NAFLD. NAFL był wynikiem przewlekłego karmienia (16 tygodni) myszy różnymi dietami: dietą wysokotłuszczową (HF), dietą wysokocukrową (HS) oraz dietą wysokotłuszczową wzbogaconą w sacharozę (HFHS). Wykazałam (patrz Rozdział 1), że w NAFL mitochondria nie przyczyniają się do zwiększonej produkcji RFT. Zasugerowałam, że to m.in. peroksysomy przyczyniają się do stresu oksydacyjnego obserwowanego w wątrobie. Dodatkowo ustaliłam, że tłuszcze i węglowodany w różny sposób zaburzają proces autofagii. Drugim celem mojej pracy było zbadanie specyficznych punktów końcowych dysfunkcji mitochondriów, które stanowią tak zwany „punkt bez powrotu” i kierują postępem choroby w czasie. Wykorzystując dietę wysokotłuszczową, wzbogaconą w sacharozę, która najlepiej naśladuje nawyki żywieniowe naszego społeczeństwa (ang.: Western Diet) zbadałam mechanizmy zaangażowane w rozwój NAFLD. W tej części pracy (patrz Rozdział 2), jako pierwsza pokazałam sekwencje zaburzeń mitochondrialnych podczas rozwoju i progresji NAFL. Wykazałam, że w bardziej zaawansowanym stadium NAFL, po pierwotnej adaptacji mitochondriów, następował postępujący spadek oddychania mitochondrialnego, któremu towarzyszyła większa podatność na otwarcie mitochondrialnego megakanału. Co ważne, udowodniłam, że RFT powstające w mitochondriach nie są czynnikiem odpowiedzialnym za postęp choroby. Dodatkowo, wyniki moich badań wskazują na peroksysomy jako możliwe źródło RFT przyczyniających się do oksydacyjnych uszkodzeń wątroby, będących przyczyną narastania uszkodzenia wątroby. Ostatnia część mojej pracy koncentrowała się na wykorzystaniu, kierowanego do mitochondriów przeciwutleniacza jako nowego środka terapeutycznego w leczeniu NAFLD. Postanowiłam sprawdzić skuteczność takiego związku w zahamowaniu rozwoju NAFL (patrz Rozdział 3). Wykazałam, że suplementacja AntiOxCIN4 poprawiła funkcjonowanie hepatocytów w kontekście rozwoju NAFL. Zjawisko to obejmowało stymulację utleniania kwasów tłuszczowych i aktywację systemu obrony antyoksydacyjnej, a także zapobieganie zahamowania procesu autofagii. Moje badania wydają się potwierdzać tezę, że AntiOxCIN4 może być nowym obiecującym lekiem na NAFLD. Odkrywanie szlaków molekularnych zaangażowanych we wczesne etapy patogenezy NAFLD pozwoli na zaprojektowanie bardziej skutecznego podejścia terapeutycznego.
IBD PAN, sygn. 19935 ; kliknij tutaj, żeby przejść
Język: Język streszczenia: Digitalizacja:Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego Polskiej Akademii Nauk
Lokalizacja oryginału:Biblioteka Instytutu Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN
Dostęp: