Metadata language
Patogenność mutacji w genie GDAP1
Creator: Institutional creator:Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN
Contributor:Kochański, Andrzej (Promotor) ; Kabzińska, Dagmara (Promotor pomocniczy)
Place of publishing: Date issued/created: Degree name: Level of degree: Degree discipline : Degree grantor:Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN
Subject and Keywords:Choroba Charcot-Marie-Tooth ; Gen GDAP1 ; Mechanizmy molekularne
Abstract:Choroby kręgu Charcot-Marie-Tooth (CMT) nazywane również dziedzicznymi polineuropatiami ruchowo-czuciowymi (ang., Hereditary Motor and Sensory Neuropathies, HMSN), charakteryzują się powoli postępującym zanikiem i osłabieniem mięśni głównie dystalnych kończyn górnych i dolnych oraz zaburzeniami czucia. Jedną z przyczyn chorób CMT są mutacje w genie GDAP1 (ang., Ganglioside Induced Differentation Associated Protein 1), które powodują kilka typów polineuropatii i mogą być dziedziczone zarówno w sposób autosomalny dominujący, jak i autosomalny recesywny. W przeciwieństwie do mutacji dziedziczonych w sposób autosomalny dominujący w genie GDAP1, które wywołują na ogół łagodną postać choroby CMT-GDAP1 o późnym początku, mutacje dziedziczone w sposób autosomalny recesywny prowadzą zwykle do ciężkiej postaci dziedzicznej polineuropatii i niepełnosprawności ruchowej już w pierwszej lub drugiej dekadzie życia.Gen GDAP1 koduje białko zewnętrznej błony mitochondrialnej, które bierze udział w wielu kluczowych procesach komórkowych tj., tworzeniu sieci mitochondrialnej, transporcie mitochondrialnym, utrzymaniu bioenergetyki mitochondrialnej i homeostazy wapnia. Białko GDAP1 jest również zaangażowane w regulację interakcji pomiędzy mitochondriami, a siateczką śródplazmatyczną, oraz utrzymanie prawidłowej struktury peroksysomów. Jednak wiele aspektów funkcjonowania białka GDAP1, a także patomechanizm, w jakim działają jego mutacje, wciąż pozostają nieznane, a naturalny przebieg choroby CMT-GDAP1 dla poszczególnych mutacji jest dość wybiórczo scharakteryzowany.Celem pracy była charakterystyka „tła genetycznego” towarzyszącego głównym patogennym wariantom sekwencji genu GDAP1 u pacjentów będących pod opieką Zespołu Chorób Nerwowo-Mięśniowych IMDiK PAN, identyfikacja zaburzeń molekularnych i komórkowych wywołanych przez mutacje genu GDAP1 w modelu in vitro choroby CMT- GDAP1 opartego na komórkach ludzkich HeLa oraz SH-SY5Y, a także ocena patogenności wariantów sekwencji genu GDAP1.W badanej grupie 14 pacjentów pochodzących z 9 rodzin dotkniętych chorobą CMT - GDAP1, po przeprowadzeniu analizy sekwencjonowania całego eksomu, stwierdzono obecność dodatkowych rzadkich wariantów sekwencji w innych „genach CMT”. Jako „geny CMT” w niniejszej pracy przyjmujemy geny związane z czystą (ang., pure) polineuropatiąCMT, jak i geny związane z wybranymi dziedzicznymi zespołami, w których występuje polineuropatia obwodowa. Co ciekawe, u pacjentów z mutacjami w genie GDAP1, dziedziczonymi w sposób autosomalny dominujący zidentyfikowano średnio 2 razy więcej wariantów sekwencji w porównaniu do pacjentów z mutacjami dziedziczonymi w sposób autosomalny recesywny. Zaobserwowano korelację pomiędzy genotypem, a fenotypem klinicznym badanych chorych.W drugiej części pracy przeanalizowano wpływ siedmiu wybranych mutacji genu GDAP1. Wykazano, że niektóre z nich skutkują obniżeniem poziomu białka GDAP1, a także powodują zmiany w obrębie części trans aparatu Golgiego TGN. Ponadto zaobserwowano, że część analizowanych mutacji genu GDAP1 wpływa na obniżenie żywotności transfekowanych komórek.Wnioskujemy, że końcowy obraz kliniczny choroby CMT-GDAP1 zależy zarówno od rodzaju, jak i obecności wariantów sekwencji w innych „genach CMT”. Zaburzenia funkcji i struktury części trans aparatu Golgiego wydają się odgrywać istotną rolę w patogenezie molekularnej choroby CMT wywołanej mutacjami genu GDAP1.
Resource type: Detailed Resource Type: Format: Source:IMDiK PAN, sygn. ZS424 ; click here to follow the link ; IMDiK PAN, sygn. ZS 424 ; click here to follow the link
Language: Language of abstract: Rights:Licencja Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0
Terms of use:- ; Zasób chroniony prawem autorskim. [CC BY 4.0 Międzynarodowe] Korzystanie dozwolone zgodnie z licencją Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0, której pełne postanowienia dostępne są pod adresem:
Digitizing institution:Mossakowski Medical Research Institute PAS
Original in:Biblioteka Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN
Access: