Contributor:

Piwkowska, Agnieszka (Promotor)

Publisher:

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN

Place of publishing:

Warszawa

Degree name:

doktor

Level of degree:

2

Degree discipline :

biologia medyczna

Degree grantor:

Mossakowski Medical Research Center PAS

Abstract:

Najważniejszym elementem kłębuszkowej bariery filtracyjnej są podocyty - komórki wrażliwe na działanie insuliny, reguluj ące przepływ filtratu przez szczelinę filtracyjną utworzoną przez przeplataj ące się wypustki stopowate sąsiednich podocytów. Utrata prawidłowej funkcji tych komórek prowadzi do zmian w przepuszczalności kłębuszkowej bariery filtracyjnej. Zwiększona przepuszczalność bariery filtracyjnej skutkuje rozwojem albuminurii, pierwszego klinicznego objawu cukrzycowej choroby nerek (DKD). Molekularne mechanizmy reguluj ące funkcjonowanie podocytów i przepuszczalność bariery filtracyjnej w cukrzycy wciąż nie są dokładnie poznane.Jony wapnia (Ca2+) są ważnymi mediatorami homeostazy komórkowej, a ich napływ do komórki jest regulowany m. in. przez kanał jonowy TRPC6. W podocytach, kanał TRPC6 jest zaangażowany w insulinozależną regulacj ę dynamiki szkieletu aktynowego, a tym samym odgrywa istotną rolę w regulacji przepuszczalności bariery filtracyjnej podczas fizjologicznych wahań filtracji kłębuszkowej.W insulinozależną regulacj ę przepuszczalności kłębuszkowej bariery filtracyjnej zaangażowana jest również kinaza białkowa G typu Ia (PKGIa). Wcześniejsze badania zespołu potwierdzają występowanie zależności pomiędzy aktywacją PKGIa, reorganizacją szkieletu aktynowego, a zwiększoną przepuszczalnością dla albuminy przez warstwę podocytów utworzoną na nylonowej membranie pokrytej kolagenem typu IV.Rozregulowanie szlaku sygnałowego zależnego od TRPC6 oraz PKGIa wpływa negatywnie na funkcj ę podocytów, dlatego też istotne jest poznanie szlaków sygnałowych aktywowanych przez te białka. Celem pracy było zbadanie roli PKGIa i TRPC6 w regulacji szlaków sygnałowych kluczowych dla funkcjonowania podocytów zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i patofizjologicznych. W cyklu publikacji stanowiących podstawę niniejszej rozprawy doktorskiej zaprezentowano dowody potwierdzaj ące występowanie zależności pomiędzy aktywnością TRPC6, PKGIa, a insulinozależną regulacją przepuszczalności kłębuszkowej bariery filtracyjnej. Badania in vitro wykazały, że insulina zwiększa przepuszczalność kłębuszkowej bariery filtracyjnej poprzez aktywację szlaku sygnałowego PKGIa/TRPC6. Ponadto insulina indukuje proces reorganizacji aktyny w wyniku TRPC6-zależnego napływu jonów Ca2+ do komórek podocytarnych hodowanych w warunkach in vitro.TRPC6 odgrywa również kluczową rolę w regulacji insulinozależnego dokomórkowegotransportu glukozy w podocytach oraz wpływa na aktywności kinazy białkowej aktywowanejprzez AMP (AMPK), głównego regulatora metabolizmu glukozy. Co więcej, aktywacja AMPK i TRPC6 jest niezb ędna do pobudzenia szlaku sygnałowego zależnego od białka Rac1, którego aktywność wiąże się z kontrolą dynamiki szkieletu aktynowego i z dokomórkowym transportem glukozy.Warunki patofizjologiczne, takie jak hiperinsulinemia czy hiperglikemia, zaburzająprawidłowe funkcjonowanie podocytów w wyniku aktywacji szlaku sygnałowegoPKGIa/VASP. Wysokie stężenia insuliny lub glukozy zwiększają zarówno ilość białka VASP, jak i PKGIa-zależną fosforylację tego białka w pozycji Ser239, inicjują przebudowę szkieletu aktynowego oraz zwiększaj ą przepuszczalność monowarstwy podocytów dla albuminy w sposób zależny od białka VASP.Powyższe wyniki świadczą o istotnej roli szlaku sygnałowego zależnego od insuliny oraz sygnalizacji wapniowej w regulacji funkcji podocytów oraz kłębuszków nerkowych, co może przekładać się na funkcjonowanie nerek. Zaburzenia sygnalizacji zależnej od insuliny i TRPC6 mogą znacząco zaburzyć stan energetyczny podocytów, upośledzając ich funkcjonowanie, co z kolei może prowadzić do zmian w przepuszczalności kłębuszkowej bariery filtracyjnej. Otrzymane wyniki badań sugerują również, iż jednym z czynników indukujących rozwój DKD jest aktywacja szlaku sygnałowego PKGIa/VASP, mogąca prowadzić do wzrostu przepuszczalności bariery filtracyjnej.

Detailed Resource Type:

Praca doktorska

Resource Identifier:

oai:rcin.org.pl:193691

Source:

IMDiK PAN, sygn. ZS404 ; click here to follow the link

Language:

pol

Language of abstract:

eng

Rights:

Licencja Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0

Terms of use:

Zasób chroniony prawem autorskim. [CC BY 4.0 Międzynarodowe] Korzystanie dozwolone zgodnie z licencją Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0, której pełne postanowienia dostępne są pod adresem: ; -

Digitizing institution:

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk

Original in:

Biblioteka Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN

Projects co-financed by:

Program Operacyjny Polska Cyfrowa, lata 2014-2020, Działanie 2.3 : Cyfrowa dostępność i użyteczność sektora publicznego; środki z Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego oraz współfinansowania krajowego z budżetu państwa

Access:

Otwarty