Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN
Adamczyk, Agata (Promotor) ; Cieślik, Magdalena (Promotor pomocniczy)
Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN
Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN
Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ang. autism spectrum disorders, ASD) to różnorodna grupa zaburzeń o podłożu neurorozwojowym. Badania ostatnich lat sugerują, iż wystąpienie ASD u dziecka jest wynikiem połączenia podatności genetycznej pacjenta i wpływu czynników środowiskowych, takich jak aktywacja układu odpornościowego matki w ciąży (ang. maternal immune activation, MIA), co potwierdzają badania epidemiologiczne. Dodatkowo, zwierzęta prenatalnie poddane działaniu MIA wykazują ASD-podobne zaburzenia behawioralne. Do chwili obecnej nie istnieją badania dotyczące stanu mitochondriów w mózgu potomstwa MIA, choć zaburzenia mitochondrialne są często diagnozowane u pacjentów z autyzmem. Zatem celem badań była weryfikacja hipotezy, iż w ASD wywołanych aktywacją układu odpornościowego matki we wczesnej ciąży dochodzi do nieprawidłowości w funkcjonowaniu mitochondriów w mózgu. W niniejszej pracy wykorzystano model MIA indukowany podaniem lipopolisacharydu (LPS, 100 µg/kg m.c) ciężarnej samicy stada Wistar w 9,5 dniu ciąży. Badania prowadzono w oparciu o metody immunochemiczne, luminescencyjne, spektrofotometryczne, spektrofluorymetryczne oraz mikroskopowe. Wykonywano również testy behawioralne. Wykazano iż podanie LPS wywołuje wzrost ekspresji Il1b, Il6, Ifng oraz Tnf, aktywację oksydazy NADPH (NOX) i wzrost poziomu reaktywnych form tlenu (RFT) w tkance płodowej. Ponadto zaobserwowano spadek mitochondrialnego potencjału błonowego oraz obniżony poziom ATP. Testy behawioralne wykazały zaburzenia zachowań u zwierząt potomnych. Oseski w 10-11 dniu życia wykazywały zmniejszoną liczbę wokalizacji w sytuacji stresowej (izolacja od matki), a w 15 dniu życia zmniejszone zainteresowanie zapachem gniazda. Wykazano również, iż zwierzęta w 50 dniu życia wykazują zmniejszoną towarzyskość oraz niskie zainteresowanie nowością społeczną. W mózgu osesków z grupy MIA dochodzi do wzrostu ekspresji Il1b i Ifng, oraz wzrostu aktywności NOX i poziomu RFT. Dochodzi również do obniżenia potencjału błony mitochondrialnej oraz spadku produkcji ATP, jednak łańcuch transportu elektronów funkcjonuje prawidłowo. Nie wykazano zmian ilości mitochondriów oraz aktywacji mitofagii zależnej od PINK1 i parkiny. W korze mózgu młodego potomstwa z grupy MIA wykazano wzrost ekspresji Il6 i Tnf, a także Ptgs2 i Alox12, czemu towarzyszyła aktywacja mikrogleju. Takiego efektu nie zaobserwowano w hipokampie. W obu strukturach zaobserwowano podwyższony poziom RFT oraz obniżenie stosunku GSH/GSSG, choć tylko w hipokampie dochodziło do aktywacji NOX. Zmiany w funkcjonowaniu mitochondriów na tym etapie rozwoju są zależne od struktury mózgu. W korze mózgu doszło do obniżenia ekspresji oraz aktywności trzech kompleksów mitochondrialnych (CI (mt-Nd1), CIII (mt-Cyb) oraz CIV(mt-Co1)), a w hipokampie obniżona była ekspresja mt-Nd1 i mt-Co1, oraz aktywność CI i CIII. Ponadto wykazano spadek mitochondrialnego potencjału błonowego oraz obniżony poziom ATP. Dodatkowo w korze mózgu wykazano zwiększoną fragmentację mitochondriów, przy braku aktywacji mitofagii zależnej od PINK1 i parkiny w obu strukturach mózgu. Analiza z użyciem transmisyjnego mikroskopu elektronowego wykazała liczne zmiany ultrastrukturalne mitochondriów w mózgu młodych zwierząt z grupy MIA. Zaobserwowano organella o zatartej strukturze grzebieni oraz błony mitochondrialnej. Wykazano również mitochondria wykazujące cechy obrzęku. Podsumowując, otrzymane wyniki wskazują, że aktywacja układu odpornościowego matki w ciąży zaburza funkcjonowanie i ultrastrukturę mitochondriów w mózgu potomstwa w sposób zależny od etapu rozwoju i struktury mózgu. Wydaje się iż mitochondria mogą być atrakcyjnym celem dla nowych metod terapii ASD wywołanego MIA.
IMDiK PAN, sygn. ZS 428 ; kliknij tutaj, żeby przejść
Licencja Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0
Zasób chroniony prawem autorskim. [CC BY 4.0 Międzynarodowe] Korzystanie dozwolone zgodnie z licencją Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0, której pełne postanowienia dostępne są pod adresem: ; -
Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk
Biblioteka Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN
26 sty 2024
28 gru 2023
100
https://rcin.org.pl/imdik/publication/276438