Twórca instytucjonalny:

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN

Współtwórca:

Strosznajder, Joanna B. (Promotor)

Wydawca:

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN

Opis:

Bibliografia zawiera 365 pozycji ; 169 s.: il, wykr., tabl.; 30 cm.

Uzyskany tytuł:

doktor

Stopień studiów:

2

Dyscyplina :

nauki medyczne

Instytucja nadająca tytuł:

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN

Abstrakt:

Choroba Alzheimera (chA) jest chorobą zwyrodnieniową i najcięższa formą otępienia. Kluczowymizmianami neuropatologicznymi stwierdzanymi w mózgu osób chorych jest akumulacja peptydu β amyloidu (Aβ)i nadmiernie ufosforylowanego białka tau. Pomimo intensywnych badań etiologia i patomechanizm chA jestniewyjaśniony. Od ponad 25 lat dominuje hipoteza kaskady amyloidowej, jednak w ostatnich latach rozpatrywanajest hipoteza metaboliczna i mitochondrialna, która zajmuje kluczową pozycję ze względu na istotną rolęmitochondriów w komórkach eukariotycznych. Upośledzenie funkcji mitochondriów jest wczesnym zdarzeniemw procesie starzenia się mózgu i w patogenezie chA. Dysfunkcja mitochondriów może mieć wpływ na ekspresjęi przetwarzanie białka prekursorowego amyloidu (APP), a także akumulację Aβ, i może być uważana za wyzwalaczkaskady zdarzeń molekularnych i funkcjonalnych odpowiedzialnych za stres oksydacyjny i rozwój procesówneurodegeneracyjnych charakterystycznych dla chA.Dlatego celem niniejszych badań było zbadanie transkrypcji genów kodujących białka antyoksydacyjne,białka kompleksów/subkompleksów oddechowych łańcucha transportu elektronów oraz białek regulującychfuzję/podział i biogenezę mitochondriów w modelu komórkowym cytotoksyczności AβO oraz w modeluzwierzęcym chA. Analizowano również poziom wybranych białek i aktywność końcowego enzymu w łańcuchutransportu elektronów -oksydazy cytochromu C. Badania prowadzono przy zastosowaniu metod biochemicznych,immunochemicznych oraz reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (qrtPCR).W niniejszej pracy zastosowano model cytotoksycznego działania egzogennych oligomerów peptydu Aβ(AβO1-42) w wybranych liniach komórkowych w hodowli: szczurzych komórkach (PC12) pochodzenia nerwowegoz guza chromochłonnego (pheochromocytomy), ludzkich komórkach neuronalnych (SH-SY5Y) orazunieśmiertelnionych mysich komórkach mikrogleju (BV2). Ponadto badania prowadzono na korze mózgowejuzyskanej z myszy transgenicznych Tg chA z nadekspresją APP i mutacją Londyńska (w trzech grupachwiekowych- 3, 6 i 12 miesięcznych).Uzyskane w niniejszej rozprawie wyniki pokazały, że zmiany transkrypcji genów w wyniku działaniapeptydów AβO zależą od czasu ich działania i rodzaju komórek. Dane wskazują na liczne zmiany transkrypcjigenów oraz sugerują że wczesny etap chA stwarza szanse na aktywację genów oraz enzymów antyoksydacyjnych iszlaków cytoprotekcyjnych, które mogą chronić komórki przed procesami prowadzącymi do degeneracji i śmierci.Kluczowa rolę w regulacji procesów przeżycia i śmierci ogrywają w komórce enzymy NAD zależne w tym przedewszystkim PARP1 -polimeraza poli (ADP-rybozy ) i Srtuina 1 (Sirt1). Inhibitor PARP-1, który jest najlepszymaktywatorem Sirt1 poprzez aktywację ekspresji genów enzymów antyoksydacyjnych i białek dynamikimitochondriów oraz podjednostek kompleksów oddechowych w krótkim czasie działania może wywierać efektcytoprotekcyjnyw warunkach toksyczności Aβ42. Stwierdzony wzrost poziomu mRNA dla Sod2 w komórkach mikroglejowychpoddanych działaniu Aβ42 może chronić te komórki przed aktywacją kaskady wolnorodnikowej i wpływać istotniena ich funkcje. W korze mózgu myszy transgenicznych z chA z nadekspresją APP i wzrostem poziomu Aβstwierdzono zmiany transkrypcji genów kodujących białka obrony antyoksydacyjnej, w tym SOD2w mitochondriach oraz enzymów zależnych od NAD (SIRT1 i PARP-1) jądrowych odbiorców kaskadywolnorodnikowej. W konsekwencji zmiany te mogą zaburzać funkcje licznych czynników transkrypcyjnych orazmetabolizm APP w kierunku szlaku amyloidogennego. Uzyskane wyniki wskazują że zmiany transkrypcji genówdla białek dynamiki i biogenezy mitochondriów stwierdzane w korze mózgu zwierząt z chA istotnie wpływać naprogresję procesów patologicznych. Na podstawie analizy transkrypcji genów w mysim modelu chA możnawnioskować , że inhibitory PARP-1, Fis1 oraz aktywatory SIRT1, PPARs /PGC-1α i NRF2 mogą wywieraćobiecujące działanie neuroprotekcyjne zastosowane we wczesnym stadium chA.

Szczegółowy typ zasobu:

Praca doktorska

Format:

pdf

Identyfikator zasobu:

oai:rcin.org.pl:237325

Źródło:

IMDiK PAN, sygn. ZS416 ; kliknij tutaj, żeby przejść ; IMDiK PAN, sygn. ZS 416

Język:

pol

Prawa:

Licencja Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0

Zasady wykorzystania:

Zasób chroniony prawem autorskim. [CC BY 4.0 Międzynarodowe] Korzystanie dozwolone zgodnie z licencją Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0, której pełne postanowienia dostępne są pod adresem: ; -

Digitalizacja:

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk

Lokalizacja oryginału:

Biblioteka Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN

Dofinansowane ze środków:

Program Operacyjny Polska Cyfrowa, lata 2014-2020, Działanie 2.3 : Cyfrowa dostępność i użyteczność sektora publicznego; środki z Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego oraz współfinansowania krajowego z budżetu państwa

Dostęp:

Otwarty